Don Pasquale té guardada per al seu nebot Ernesto una píndola ben amarga. El desheretarà i el farà fora de casa perquè té nous plans per a la seva vida: es casarà.

El doctor Malatesta, de tota confiança, promet a Don Pasqual l’amor d’una dona irresistible que resulta ser la seva pròpia germana. Però les coses no són exactament el que semblen i Pasquale s’haurà d’empassar la seva pròpia píndola.

Amb aquests elements narratius i uns caràcters arrelats en la Commedia dell’arte, Gaetano Donizetti va comporre la darrera obra mestra de la comèdia clàssica italiana.